多基因风险评分(polygenic risk scores, PRS/PGS)通过对全基因组关联研究(GWAS)获得的位点效应进行个体层面的加权聚合，将“位点—性状”的关联信息转化为复杂性状或疾病遗传易感性的量化指标。随着大规模基因组—表型队列的持续扩展及计算方法的发展，其构建策略已由早期的阈值—剪裁(clumping-and-thresholding, C+T)逐步演进为显式建模连锁不平衡(LD)与效应稀疏性的贝叶斯收缩与惩罚回归框架，并进一步整合功能注释、精细定位及多性状信息，以提升模型的信噪比、可解释性与预测性能。这一方法演进体现了统计遗传学从假设驱动分析向全基因组无假设扫描的范式转变(Cai et al., 2021; Weissbrod et al., 2022; Zhang et al., 2023; Fang and Wu, 2026)。与此同时，多祖源训练与跨人群迁移学习方法迅速发展，开放获取的GWAS汇总统计数据与参考LD面板为方法复现、跨平台应用及二次分析提供了重要基础(Wang et al., 2023)。

在人类医学与作物育种两大应用体系中，PRS/PGS的目标具有显著同构性，即在资源约束条件下实现个体层面的早期预测、风险分层与选择决策。在医学研究中，PRS在传统危险因素之外提供贯穿生命历程、相对稳定的遗传风险估计，有助于分层筛查、随访管理与个体化干预(Lennon et al., 2024; Xiang et al., 2024)；在作物育种中，PGS与基因组选择在方法论上

高度同源，尤其对于测定成本高或晚发表型(如多年生作物及复杂逆境性状)，可作为早期替代表型用于个体筛选、亲本优化与组合预测，从而提升单位时间或单位成本下的遗传增益(Sima et al., 2024)。因此，构建跨医学与育种的一体化方法语言与评价框架，已成为推动统计遗传学走向应用的重要方向。

尽管方法与数据持续进步，PRS/PGS在跨群体应用中的可迁移性与鲁棒性仍面临关键挑战。其预测性能高度依赖训练群体的等位基因频率谱与LD结构，当祖源之间LD结构及“标签”SNP对因果变异的代理关系发生变化时，常导致外推过程中信号衰减或效应偏移；叠加群体特异效应、基因—环境互作以及表型定义与测量误差等因素，进一步表现为解释度下降、校准偏移与决策阈值不稳定。该问题可从统计推断角度理解为不同群体之间LD结构、等位基因频率谱及效应分布差异所导致的统计对象不匹配(estimand mismatch) (Duncan et al., 2019; Jayasinghe et al., 2024; Fang, 2026)。这一结构性偏差在人类医学与作物育种中具有一致表现，并进一步延伸至群体公平性与实际可实施性问题；同时，不同祖源间样本量与公共资源分布的不均衡，也加剧了模型在少数群体中的预测不足，使跨群体PRS应用成为统计建模、数据基础设施与伦理治理交织的综合性挑战。

在上述背景下，有必要从统计推断的角度重新审视PRS/PGS的本质。严格而言，PRS并非对“真实遗传风险”的直接估计，而是在给定训练数据、LD结构及效应估计模型条件下，对个体遗传风险的一种模型依赖预测函数(model-dependent predictive functional)。这一认识与SNP遗传力(SNP heritability)的统计解释具有内在一致性(Fang, 2026)：后者刻画的是在特定标记集合与模型假设下可捕获的加性遗传方差，而PRS则是在相同信息约束下将该遗传信号映射为个体层面的预测量。换言之，SNP遗传力反映群体层面的方差解释能力，而PRS反映个体层面的预测能力，二者共同构成从“方差分解”到“个体预测”的连续统计推断链条。在这一统一框架下，不同PRS方法(如C+T、LD-aware贝叶斯收缩及多祖源迁移模型等)的差异，本质上对应于对效应分布、LD结构及稀疏性的不同建模假设，从而隐含不同的统计对象(estimand)。因此，PRS性能的高低不仅取决于样本规模与数据质量，也取决于模型假设与目标群体之间的一致性；跨群体预测性能的下降，本质上是统计对象不匹配在个体预测层面的具体体现。

基于上述认识，本研究作为统计遗传学方法体系中的“个体预测层”，在前述方法范式演进(Fang and Wu, 2026)与方差解释框架(Fang, 2026)的基础上，系统综述并比较多群体背景下PRS/PGS的前沿方法，包括跨祖源效应估计与迁移学习、祖源敏感LD建模、功能注释与因果细化以及模型堆叠与再校准等策略，并以PRS-CSx、CT-SLEB与PolyPred等代表性方法为例进行剖析。在评估与实践层面，本研究提出“训练—验证—冻结—外部评估”的标准流程，强调以相对R²/AUC、校准斜率与决策净获益为核心指标，并结合祖源分层与LD扰动敏感性分析、目标群体小样本再校准及代价—效益评估，辅以基准数据、参考面板与透明报告体系，推动PRS/PGS在人类健康与作物改良中的可迁移、可解释与公平应用。

1 PRS/PGS的基本框架与方法演进

从统计推断角度看，PRS/PGS的构建过程可统一表述为：以GWAS提供的边际效应估计为输入，通过不同形式的收缩(shrinkage)与整合(aggregation)，得到个体层面的遗传预测函数。该过程可抽象为一条连续的统计映射路径：

GWAS → effect size (β) → shrinkage (β̂) → PRS → prediction

不同方法之间的差异，本质上对应于对效应分布、连锁不平衡(LD)结构及稀疏性的不同建模假设，从而隐含不同的统计对象(estimand)。基于此，可将PRS方法学演进理解为从“独立位点近似”向“LD结构建模”再到“功能与祖源信息整合”的逐步深化过程。

1.1经典阈值—剪裁(Clumping and Thresholding, C+T)

C+T是最早提出并应用广泛的PRS/PGS构建方法(Sima et al., 2024) (图1)。该方法以GWAS的单标记效应估计为起点，将候选变异按显著性(p值)排序，并在给定窗口与r²阈值下进行连锁不平衡(LD)剪裁，仅保留代表性“哨兵”SNP，随后通过线性加权得到个体评分：

其中，β_m为第m个SNP的边际效应估计，x_im为个体 i 的基因型。

从统计角度看，C+T可视为一种基于硬阈值筛选的稀疏估计方法(hard-threshold sparse estimator)：其隐含假设是仅有少数显著位点对性状起主要作用，且位点之间近似独立。该过程通常结合不同p值阈值与LD参数的网格搜索，并在验证集中选择最优组合。

C+T的优势在于实现简洁、计算成本低、可直接基于GWAS汇总统计量构建，且具有较强可解释性，因此常作为基线方法或大规模性状的快速筛查工具(Wang et al., 2023)。然而，该方法对LD结构的“硬剪裁”会丢失潜在信息，无法在LD区间内实现最优权重分配；同时，其对阈值选择与参考面板高度敏感，导致在不同祖源群体中表现出较差的可迁移性(Kachuri et al., 2024; Jayasinghe et al., 2024)。本质上，这反映了C+T在忽略LD相关结构时，其统计对象在跨群体条件下发生显著偏移。

C+T方法具有实现简洁、计算成本低、依赖汇总统计数据且易于解释等优点，是常用的基线方法。然而，由于采用“硬剪裁”策略处理LD结构，该方法可能丢失潜在有用信息，且对参数选择与参考LD面板高度敏感，从而在跨群体应用中表现出较差的可迁移性。

1.2 LD调控与贝叶斯方法

为克服C+T在LD处理上的局限，研究者发展了显式建模LD结构的统计方法，包括LDpred、LDpred2和PRS-CS等(Weissbrod et al., 2022)。该类方法通过引入参考面板的LD矩阵R，在联合模型中对SNP效应进行去相关与收缩估计，其核心目标是获得条件效应的后验期望：

在模型层面，不同方法通过引入不同的先验分布刻画效应结构：LDpred系列通常采用点—正态混合先验以反映稀疏性，而PRS-CS则基于连续收缩(continuous shrinkage)先验，使效应分布在全基因组范围内平滑变化，并可自适应估计全局超参数(Sima et al., 2024)。

从统计视角看，该类方法可统一理解为：

β̂=shrinkage(β,LD,prior)

即在LD约束与先验假设下，对GWAS效应进行正则化估计。与C+T相比，这类方法避免了对LD的离散剪裁，在LD区间内实现近似最优的线性组合，通常显著提升预测性能并提高参数稳定性。

然而，其性能高度依赖于LD参考面板与目标群体之间的一致性。当祖源失配或存在结构变异时，LD结构差异会导致效应估计偏移，从而影响预测结果(Jayasinghe et al., 2024)。此外，大规模LD矩阵的计算也带来显著计算负担，尽管LDpred2等方法在算法层面已有优化，但仍需在准确性与效率之间权衡。

1.3功能注释与先验整合

为进一步接近因果变异并减少“标签效应”，近年来方法学发展逐步将功能注释信息引入效应估计过程。分层LD分数回归(S-LDSC)在基线-LD框架下估计不同注释类别的遗传力贡献，从而为构建功能先验提供依据(Sima et al., 2024)。

典型方法如AnnoPred和LDpred-funct通过将功能注释融入贝叶斯先验，对具有生物学意义的位点(如eQTL、染色质开放区域等)赋予更高的包含概率或更弱的收缩，从而提升信噪比并改善预测性能。由于部分功能注释在不同群体间具有较好的保守性，这类方法在一定程度上可缓解由LD结构与等位基因频率差异引起的跨群体偏移。

从统计角度看，功能注释的引入实质上是：通过外部信息对效应分布施加结构化先验约束。

但需注意，功能注释通常具有组织与环境特异性，且受测序与注释体系偏倚影响，可能导致先验失配。因此，在实践中推荐采用多组织整合策略，并在目标群体中进行小样本再校准以提高模型稳健性(Jayasinghe et al., 2024)。

1.4多祖源迁移与跨群体模型

多祖源PRS的核心目标是在不同群体之间平衡样本规模与遗传结构差异，通过联合多来源GWAS与祖源特异LD信息，提高模型的泛化能力(Ruan et al., 2021; Zhang et al., 2023)。例如，PRS-CSx在不同祖源上分别进行连续收缩估计，并通过共享超参数与数据驱动权重实现多源信息整合，从而兼顾共享效应与群体特异效应(Sima et al., 2024)。

此外，迁移学习与Meta-GWAS方法也是重要策略。通过异质性感知的加权合并或随机效应模型，可在不同研究之间降低估计偏移；在目标群体样本有限时，可通过stacking或再加权方法对多个祖源特异PGS进行二次学习，实现模型校准与适配(Cai et al., 2021; Gunn et al., 2024)。

从统一框架看，多祖源方法可理解为：在不同群体之间对统计对象(estimand)进行加权重构。

其核心挑战在于处理群体间LD结构、等位基因频率谱及效应异质性差异。在实际应用中，需结合祖源推断、局部LD相似性及频率信息，对训练数据进行分层建模或加权，并在目标群体中同时报告相对R²/AUC、校准斜率与决策净获益等指标，以系统评估可迁移性(Jung et al., 2025)。

1.5 PRS与SNP遗传力的关系：方差解释与个体预测的统一视角

在统计遗传学框架中，PRS与SNP遗传力并非彼此独立的量，而是刻画同一遗传信息在不同层级上的两种表现形式。SNP遗传力(SNP heritability)通常定义为在给定标记集合与模型假设下，可由基因组标记捕获的加性遗传方差比例，其本质是一个群体层面的方差分解结果；而PRS则是在相同信息约束下，将这些效应估计整合为个体层面的预测函数，用于刻画个体遗传风险的相对差异。

从理论上看，PRS的预测能力受到SNP遗传力的上限约束。在理想条件下(即效应估计无偏、LD结构完全匹配且样本量无限)，PRS可逼近由SNP遗传力所决定的最大可解释方差。然而，在实际应用中，PRS的预测性能通常显著低于这一上限，其差距主要来源于效应估计误差、LD结构不匹配以及模型收缩带来的偏差等因素。因此，PRS性能的高低不应简单解读为性状遗传性的强弱，而应理解为在给定数据与模型条件下，对遗传信号可识别与可利用程度的体现。

进一步地，这一关系可形式化理解为统计遗传学中的“方差—预测对偶性”(variance–prediction duality) (Fang, 2026)，即SNP遗传力刻画群体层面的方差解释能力，而PRS刻画个体层面的预测能力。前者对应于随机效应模型中的方差分量估计，后者则对应于在收缩与正则化约束下构建的预测函数。两者在理论上通过效应分布与LD结构相联系，但在实际估计中由于模型假设与数据结构差异，往往对应不同的统计对象(estimand)。

这一视角对于理解跨群体预测性能的下降尤为重要。当不同群体之间存在等位基因频率谱、LD结构或效应分布的差异时，SNP遗传力与PRS所对应的统计对象均可能发生变化，其中PRS由于依赖于具体的效应估计与LD建模，往往对这种差异更为敏感。因此，跨群体预测性能的衰减可视为“统计对象不匹配”(estimand mismatch)在个体预测层面的具体体现。

基于上述认识，在PRS的构建与评估过程中，应同时考虑其与SNP遗传力之间的关系：一方面，可利用遗传力估计为PRS性能提供理论上限与参照基准；另一方面，应通过改进效应估计方法、引入祖源敏感LD建模以及进行目标群体再校准等策略，缩小PRS与其理论上限之间的差距，从而提升预测性能与跨群体可迁移性。

2训练—验证—外部泛化的分析流程

从统计推断角度看，PRS/PGS的构建与评估应遵循“估计—正则化—预测—验证”的分阶段流程，其核心目标是在避免过拟合的前提下，获得对目标群体稳定且可解释的预测函数。该流程不仅涉及样本划分与模型选择，还直接关系到统计对象(estimand)的定义与其在不同数据域之间的一致性。

2.1数据分割与内部验证

为确保模型开发与评估的无偏性，通常采用训练集—验证集—测试集的三阶段框架：训练集用于效应估计与模型拟合，验证集用于超参数选择与再校准(如p值阈值、收缩强度及全局缩放系数)，测试集则封存用于一次性性能评估(Sima et al., 2024)。这一流程对应于统计推断路径中“effect size → shrinkage → PRS”的估计与选择阶段，是控制模型偏差(bias enters)的关键环节。

在人类遗传学与作物育种场景中，还需特别关注样本结构依赖性：家系、品系或近亲个体应划入同一数据折，以避免信息泄漏；同时，应保持各数据折在表型分布及关键协变量(如性别、批次效应、祖源主成分等)上的可比性。对于样本规模有限的研究，嵌套交叉验证或基于群体/环境分组的留组交叉验证(leave-group-out)可提高估计稳定性并降低选择偏差(Lennon et al., 2024)。

在数据预处理阶段，基因型与表型的标准化处理必须严格可复现，包括统一参考等位基因与基因组坐标、剔除模糊位点，以及匹配目标群体的LD参考面板与等位基因频率。不同方法的调参策略体现了对效应分布的不同建模假设：C+T依赖p值阈值与LD剪裁参数的网格搜索，而LD感知或贝叶斯方法则通过调节先验强度或LD块结构实现收缩估计(Sima et al., 2024; Wang et al., 2023)。在验证阶段，仅允许对模型进行线性再校准(如斜率与截距调整)，一旦模型冻结(freeze)，即应禁止任何形式的“回流调参”，以保证测试与外部评估的独立性。

2.2外部泛化与跨群体评估

外部泛化(external generalization)是评估PRS可迁移性的核心步骤，其本质是一个跨数据域(domain shift)的统计推断问题，即检验在训练数据中估计得到的预测函数能否在不同祖源、生态环境或技术平台下保持稳定性能(Ruan et al., 2021)。该过程对应于“PRS → prediction”阶段，也是跨群体失效(cross-population failure)的主要发生位置。

标准流程包括：对外部数据进行独立质量控制与等位基因对齐；基于主成分分析或祖源推断选择匹配的LD参考面板；在统一尺度下计算PRS，并在外部数据中独立完成区分能力(discrimination)、校准(calibration)及效用(utility)评估，同时记录表型定义与测量误差的差异(Kachuri et al., 2024)。大量研究表明，将欧洲人群训练的PRS外推至非欧洲群体时，预测精度通常下降40%-60%；采用多祖源训练或方法(如PRS-CSx、CT-SLEB)可部分恢复性能，在某些性状中可达到源人群约80%以上的预测水平(Duncan et al., 2019; Jung et al., 2025)。

从统计视角看，这种性能衰减可理解为不同群体之间LD结构、等位基因频率谱及效应分布差异所导致的统计对象不匹配(estimand mismatch)。为区分结构性差异与环境效应的贡献，建议设计多外部验证集(如不同祖源、不同试验点或年份)并开展系统敏感性分析，例如替换LD参考面板或剔除高LD区域(Wang et al., 2023)。

此外，跨群体应用还需关注数据异质性带来的额外不确定性，包括表型定义不一致、环境记录缺失及平台批次效应等因素，这些均可能进一步放大外推误差。因此，在外部验证设计中，应结合标准化数据流程、多维度记录与跨平台比对，以提高结果的可解释性与可重复性。

2.3性能评价指标

PRS/PGS模型的有效性需通过多维度指标进行综合评估，其核心在于同时刻画预测能力、模型校准及实际决策价值。在二分类结局(如疾病状态)中，受试者工作特征曲线下面积(AUC)是衡量区分能力的主要指标(Lennon et al., 2024)；对于连续性状，表型方差解释率(R²)及相关系数(r)反映预测精度，并可通过责任尺度转换(R²_liability)实现跨群体比较(Sima et al., 2024)。

效应量层面，每标准差PRS对应的比值比(OR)或风险比(HR)是临床研究中常用的报告形式(Patel et al., 2023)。在跨群体评估中，可通过迁移性比值T=R²_target/R²_source及AUC差值量化预测性能的衰减程度(Duncan et al., 2019)。从统计解释角度看，R²反映遗传信号在表型方差中的可解释比例，而AUC则反映模型对个体排序的能力，两者分别对应“方差解释”与“预测判别”的不同维度。

在应用层面，阈值设定需结合具体决策场景。在医学研究中，可基于患病率与干预成本开展决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)，以确定具有临床意义的风险阈值，例如OR≈1.5且校准良好时可用于风险增强筛查，而OR≥2.0可支持高危人群的早期干预(Jung et al., 2025)。在作物育种中，阈值选择需综合遗传率、环境异质性与经济权重，并可通过模拟或多环境试验数据进行优化。

此外，为避免单一指标主导结论，建议在报告中同时提供不确定性区间、敏感性分析结果及校准曲线，从而构建对模型性能更加稳健与全面的评估体系。

3 PRS与环境/生活方式因子的联合预测

在统计遗传学框架下，PRS本质上刻画的是个体在给定遗传信息条件下的基线风险(genetic baseline risk)。然而，在现实系统中，表型通常由遗传效应与环境暴露共同决定，因此将PRS与环境或生活方式因子联合建模，可理解为对预测函数的条件扩展(conditional extension of predictive functional)，即在遗传主效应的基础上引入环境依赖结构，从而提升预测精度与决策效用。

3.1基因—环境互作(G×E)的建模

在多环境试验(multi-environment trials, METs)或人群纵向研究中，基因—环境互作(G×E)决定了预测函数在不同环境条件下的稳定性与可迁移性。以PRS/PGS作为个体遗传主效应的低维表示，将环境变量(如站点、年份、气候或生活方式暴露)纳入模型，可形成反应规范(reaction norm)框架：

y_ij=μ+β_g⋅PGS_i+β_e⋅E_j+β_ge⋅(PGS_i⋅E_j)+g_i+(gE)_ij+ε_ij

其中，g_i与(gE)_ij分别表示个体遗传随机效应及其与环境的交互随机项，可通过因子解析(FA)或核协方差结构刻画跨环境相关性。在高维环境条件下，通常通过主成分分析或生态指数对环境变量进行降维，以区分广适性(general adaptability)与专化性(specific adaptability)。

在人群研究中，环境暴露往往具有时间依赖性(如吸烟、饮食或体力活动)，可采用逻辑回归或生存分析模型建模：

h(t∣PGS,E(t))=h₀(t)exp(β_g⋅PGS+β_e⋅E(t)+β_ge⋅PGS⋅E(t))

从统计角度看，G×E建模对应于：在预测函数中引入条件依赖结构，使PRS由“边际预测”转化为“条件预测”。如图2所示，基因—环境互作可直观理解为不同PGS分层下环境效应斜率的差异，即PRS作为调节变量改变环境—表型关系的函数形式，从而将边际预测扩展为条件预测。

但该过程易受到多种偏差影响，包括环境测量误差、时间错配(time misalignment)以及基因—环境相关(rGE)引发的混杂偏倚。因此，建议采用分层分析、工具变量或负对照设计，并通过独立人群复制验证交互效应的稳健性(Kachuri et al., 2024; Sima et al., 2024)。

3.2统计与机器学习模型

在传统统计框架下，联合模型通常采用“基因 + 环境 + 交互”的线性或广义线性形式：

η=α+β_g⋅PGS+β_e^TE+γ^T(PGS∘E)+C^Tθ

其中，C为协变量(如年龄、性别、祖源主成分及批次效应)。在高维情境中，为避免过拟合，常采用岭回归、弹性网或分组套索(group lasso)对交互项进行层级收缩，从而在模型复杂度与预测稳定性之间取得平衡。在METs设计中，应采用按环境(站点或年份)分组的留组交叉验证，以防止环境信息泄漏。

对于时间变化的暴露变量，可通过分段时变系数模型或联合纵向—生存模型进行建模，从而降低时间错配带来的估计偏差(Kachuri et al., 2024)。

机器学习方法为捕捉非线性与高阶交互提供了补充手段。随机森林与梯度提升树(GBM)在数据异质与缺失条件下具有较强鲁棒性，而深度学习模型则适用于融合多源表型数据(如高通量表型或可穿戴设备数据)。然而，从统计推断角度看，复杂模型在提升拟合能力的同时，往往增加估计偏差与泛化不确定性。因此，必须采用嵌套交叉验证、类别不平衡重加权及后验校准(如Platt scaling或保序回归)控制过拟合(Sima et al., 2024)。

在模型解释方面，可通过SHAP值或置换重要度评估PGS、关键环境变量及其交互项的边际贡献，并在不同祖源或生态群体中进行稳定性选择，以识别具有一致预测作用的因素。

3.3联合预测的增益与决策价值

PRS与环境因子的联合模型，其预测能力提升可从方差分解角度进行量化：

ΔR²=R²_joint−RG²

其中，R²_G、R²_E及R²_GE分别表示遗传主效应、环境主效应及交互效应对表型方差的贡献，而ΔR²反映联合模型相对于单一PRS模型的增益。该增益的大小取决于环境变量的变异程度及G×E交互强度；当环境因素具有可干预性且在目标群体中分布广泛时，联合模型往往能够在高风险尾部形成更陡峭的风险梯度，从而提升决策曲线中的净获益(Kachuri et al., 2024; Sima et al., 2024)。

在人群研究中，建议采用分层建模策略：在基线模型(年龄、性别、祖源PCs)基础上依次加入PRS、环境变量及交互项，并比较AUC、R²(或责任尺度R²)、每标准差PRS对应的OR/HR以及决策曲线净获益。同时，可按生活方式分层报告风险分布与校准曲线，以检验“等效风险替代”现象，即不良环境暴露是否能够抵消低遗传风险带来的保护效应(Sima et al., 2024)。

在作物育种中，可构建“两阶段决策框架”：在早代利用PGS进行预筛以提高选择准确性(相关系数r)，随后在目标生态环境的小样本中估计环境特异交互效应(β_ge)，从而实现“广适性选择 + 环境定制”的优化策略，其理论增益可表示为：

ΔG≈i⋅r⋅σ_A

其中，i 为选择强度，σ_A为加性遗传标准差(Ruan et al., 2021)。这一框架表明，PRS与环境信息的联合利用不仅提高预测精度，还可直接转化为更高的选择效率与实际应用价值。

4伦理与群体公平性问题

在多基因风险评分(PRS/PGS)的实际应用中，伦理与群体公平性问题不仅来源于社会结构差异，也深刻根植于统计模型在不同群体间的适用性差异。从统计遗传学视角看，跨群体不公平性可理解为预测函数在不同数据域中对应的统计对象(estimand)不一致，从而导致系统性性能偏差与决策风险。

4.1跨群体预测的不公平性

大量研究表明，以欧洲人群为主训练的PRS/PGS在非欧洲群体中的预测性能显著下降(约40%-80%)，其根源在于等位基因频率谱与连锁不平衡(LD)结构差异、GWAS发现与效应估计中的采样偏倚，以及表型定义与测量体系的不一致。这些因素共同导致预测模型在外推时出现解释度下降、校准偏移及阈值不稳定，进而增加误判风险并引发资源配置不均(Martin et al., 2019; Duncan et al., 2019; Zhang et al., 2023)。

从统计角度看，这种现象可归结为：不同群体之间LD结构、效应分布及频率谱差异所导致的统计对象不匹配(estimand mismatch)。

其中，非洲裔及混合祖源群体受影响尤为显著，主要由于其遗传多样性更高且现有参考LD面板与功能注释资源相对不足，使得标签SNP难以稳定代理潜在因果变异(Ding et al., 2023; Kachuri et al., 2024)。

在作物育种中，类似问题同样存在。亚种分化、生态群结构及目标种植环境(target population of environments, TPE)的差异，会导致以精英群体或特定生态区训练的PGS在地方品种或边缘环境中失效。G×E互作进一步放大这种偏差，使得模型在跨环境外推时降低选择效率，并可能系统性忽视小农或边缘生态条件下的重要遗传信号，从而形成“隐性不公平”(Sima et al., 2024)。

4.2伦理与社会学问题

当PRS被过度解读为个体“遗传命运”的决定因素时，可能引发风险认知偏差、污名化及群体刻板印象等问题。在跨群体性能与阈值不可比的情况下，将PRS直接用于筛查或干预，可能导致医疗资源分配不均，从而加剧既有健康不平等(Martin et al., 2019; Lewis and Green, 2021; Andreoli et al., 2024)。

此外，数据治理与隐私保护问题同样关键，包括基因组数据的再识别风险、结果回告策略以及动态知情同意机制等，这些均要求在研究设计与应用推广中嵌入全周期伦理评估(Adeyemo et al., 2021)。在精神疾病或其他敏感性状领域，需特别谨慎处理结果解释与传播，以避免强化遗传决定论或误导公众(Murray et al., 2020; Chapman, 2022)。

在农业与育种领域，伦理问题更多体现为技术应用的结构性不平衡。例如，若模型仅基于大规模单一环境数据进行推荐，可能对小众生态位或弱势农户群体不利，并在长期上降低遗传多样性与粮食系统韧性(Sima et al., 2024)。此外，国际种质资源与基因组数据的获取与利用常存在显著不对称，若缺乏合理的知识产权与利益分享机制，可能进一步加剧全球“南北差距”。同时，农户对数据与技术的可及性差异，也会限制PRS/PGS在实际生产中的公平应用。

4.3应对策略：从数据、方法到治理的多层框架

为缓解PRS/PGS在跨群体应用中的不公平性问题，需要从数据、方法与治理三个层面进行系统性改进。

在数据层面，应扩大多祖源或多生态群体的GWAS与参考面板建设，提升对低频变异与结构变异的覆盖，并完善多组织、多环境的功能注释体系。同时，统一数据质量控制(QC)、基因组坐标及等位基因编码标准，有助于降低跨研究之间的技术异质性(Zhang et al., 2023; Kachuri et al., 2024; Kullo, 2024)。此外，推动跨机构数据共享与标准化联盟建设，并建立动态更新的公共资源库，对于提高数据代表性与可获得性具有重要意义。

在方法层面，应发展多祖源联合建模与层级模型、祖源敏感LD建模及迁移学习方法(如PRS-CSx、CT-SLEB及Joint-Lassosum等)，并结合局部祖源(local ancestry)信息与域自适应策略，提高模型对群体结构差异的适应能力。在目标群体中引入小样本再加权或再校准，可在实践中有效缩小预测性能差距(Zhang et al., 2023; Kachuri et al., 2024)。同时，结合功能注释与因果推断方法引入生物学先验，有助于降低噪声变异影响，从而提升模型在跨群体中的稳健性。

在评价与治理层面，应建立系统化的“公平性指标体系”，在不同群体中分别报告AUC、R²、校准斜率与截距、Brier分数、净获益及再分类指标(NRI)，并通过迁移性比值(T)与ΔAUC量化性能差异。同时，应对模型阈值与决策规则实施群体特异优化，并报告不确定性区间(如置信区间与校准曲线)，以避免过度解释单一指标。结合透明报告规范(如Polygenic Score Catalog与PRS Reporting Statement)，以及监管与伦理合规机制(Wand et al., 2020; Xiang et al., 2024; Lewis et al., 2024)，可在提升科学性的同时保障应用的公平性与可解释性。

5讨论

从统一的统计推断框架看，现有PRS/PGS方法的性能差异，本质上来源于对效应分布、连锁不平衡(LD)结构及稀疏性的不同建模假设，从而对应不同的统计对象(estimand)。在这一视角下，方法学演进可理解为对“GWAS效应如何转化为稳定预测函数”的逐步逼近过程。

相较于以C+T为代表的基线方法，LD-aware贝叶斯收缩方法(如LDpred2、PRS-CS)通过在LD约束下对效应进行连续收缩，通常在相同训练数据与参考面板条件下获得更高且对超参数更平滑的预测性能；当引入功能注释(如LDpred-funct、AnnoPred)时，通过对因果富集区域实施差异化收缩或优先包含，可进一步提高信号—噪声比，并在一定程度上缓解“标签效应”引起的跨群体偏移(Sima et al., 2024)。在数据异质或外推场景中，多祖源或跨群体方法(如PRS-CSx、层级建模及模型堆叠)通过在“共享效应”与“群体特异效应”之间进行权衡，通常能够在迁移性与稳定性之间取得更优折中(Zhang et al., 2023)。

基于上述认识，实践中可遵循以“场景—资源—验证”为核心的三步决策框架：首先，根据目标群体样本规模与代表性选择建模策略(群体特异模型或多祖源迁移模型)；其次，根据LD参考面板与功能注释资源的可获得性选择方法类型(注释驱动贝叶斯方法或LD-aware基线方法)；最后，以外部验证为准则，在留组或独立数据中比较相对R²/AUC、校准斜率及决策曲线净获益，并在模型冻结后实施应用(Kachuri et al., 2024)。

在数据与建模层面，未来提升PRS性能的关键在于同时扩展数据覆盖与改进统计模型。一方面，应扩大多祖源GWAS与参考LD面板建设，完善低频与结构变异的捕获能力，并在人群研究中实现跨中心与跨平台的标准化质量控制，在作物中通过多环境试验(METs)覆盖目标环境总体(TPE)(Wang et al., 2018)。另一方面，模型层面需引入祖源敏感LD建模、层级随机效应及迁移学习策略，以分解“共享—特异”效应；在目标群体中通过再校准(斜率/截距)与再加权(stacking)缩小预测偏差，并结合局部祖源与功能注释信息提高跨群体稳健性(Cai et al., 2021; Zhang et al., 2023)。

在评估层面，应从单一性能指标转向系统化评估框架。除报告R²与AUC外，还需同时报告迁移性比值(T=R²_target/R²_source)、群体分层校准(斜率与截距)及决策曲线净获益，并通过对参考LD面板、功能注释强度与模型参数的敏感性分析，构建“训练—外推—再校准—复评”的闭环评估体系。

在应用层面，PRS/PGS正在从“预测工具”向“决策支持系统”转变。在医学中，将PGS与年龄、家族史、生物标志物及生活方式因子联合，可在心血管、代谢及部分肿瘤等高负担疾病中实现分层筛查与个体化干预；在育种中，PGS与基因组选择(GS)在方法上同源，可通过早代预筛与多环境反应规范模型，实现“广适性选择+生态定制”的协同优化，并在复杂逆境性状中显著提升单位时间遗传增益(Wang et al., 2018; Alemu et al., 2024)。

尽管取得显著进展，PRS/PGS仍面临若干关键瓶颈。首先，多祖源数据与功能注释资源分布不均，导致训练偏倚与评估不确定性；其次，低频/罕见变异及结构变异(如SV/CNV)在当前“标签SNP”框架下捕获有限，需要依赖图谱参考基因组、长读长测序及多组学数据推进因果细化；此外，跨平台批次效应与潜在人口结构残留亦可能放大外推误差(Du et al., 2025)。从伦理与治理角度看，医学应用需防范“遗传决定论”与潜在歧视风险，建立动态同意与数据主权框架；育种领域则需兼顾生物多样性保护、利益共享与小农友好，避免“性能最优”驱动下的结构性偏差(Gorjanc et al., 2017; Broesch et al., 2020)。

面向未来，PRS/PGS的发展可概括为一个综合性范式，即：多祖源数据建设 + 因果与功能注释整合 + 祖源敏感建模 + 环境耦合 + 再校准与公平性评估。这一范式将推动PRS/PGS从单一预测工具向“可迁移、可解释、可治理”的综合平台转变。

6结论

多基因风险评分(PRS/PGS)通过对GWAS效应的系统整合，将“位点—性状”关联转化为个体层面的可操作预测量，在人类医学与作物育种中分别支撑风险分层、早期筛查与选择决策，成为连接基础遗传学与转化应用的重要桥梁。

从统计遗传学视角看，PRS不仅是一个预测工具，更是一个模型依赖的预测函数，其性能与适用范围由训练数据、LD结构及效应估计方法共同决定。与SNP遗传力所刻画的方差解释能力相对应，PRS体现的是遗传信号在个体层面的预测表达，两者构成“方差—预测对偶关系”。在这一框架下，跨群体预测性能下降可理解为不同群体之间LD结构、等位基因频率谱及效应分布差异所导致的统计对象不匹配(estimand mismatch)。

当前，跨群体鲁棒性仍是PRS/PGS走向临床与农业实践的核心瓶颈。多祖源数据资源与方法学创新正在逐步缓解这一问题：通过多祖源训练与层级建模、祖源敏感LD建模及局部祖源信息整合，可在“共享—特异”效应之间取得更优平衡；结合功能注释与因果细化，可降低“标签效应”对跨群体预测的影响；而在应用层面，遵循“训练—验证—冻结—外部评估”的规范流程，并采用多维指标体系评估预测能力与公平性，已成为实践共识。

展望未来，PRS/PGS的发展将呈现三大方向：其一，因果与功能注释整合，通过结构化先验提高信号识别能力与跨群体稳健性；其二，多祖源与迁移学习，缩小代表性不足群体的预测性能差距；其三，环境与生活方式耦合，通过显式建模G×E将预测函数扩展为情境依赖形式。在医学中，这一进展将支持高负担疾病的分层筛查与个体化干预；在育种中，则有助于实现“广适性选择+生态定制”的高效选育策略。

与此同时，仍需正视若干关键挑战，包括多祖源数据与注释资源的不平衡、低频与结构变异的覆盖不足、跨平台批次效应及潜在人口结构残留，以及伦理与治理层面的数据主权与公平性要求。随着图谱参考基因组、长读长测序与多组学数据的发展，以及开放基准、统一质量控制与透明报告体系的建立，PRS/PGS有望逐步发展为一个兼具科学严谨性与社会责任的通用预测平台，在全球健康与粮食安全领域发挥更广泛作用。

作者贡献

方宣钧是本研究的执行人，完成文献调研、数据分析以及论文初稿的写作与修改。作者本人已阅读并同意最终的文本。

致谢

本研究由国家自然科学基金重大项目(30490254)资助。

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